免疫療法一度備受爭議，甚至被貼上“騙人”的標簽。其實，免疫療法是通過多種手段，調(diào)節(jié)、激活人體的免疫系統(tǒng)來治療疾病，它或是把腫瘤細胞的特征“告訴”免疫細胞，或是阻止腫瘤細胞給免疫系統(tǒng)“踩剎車”，從而讓免疫系統(tǒng)識別、殺傷它們。

說起免疫療法，一些人最先想到的就是去年的魏則西事件。這一事件一度讓免疫療法備受爭議，甚至被不少人貼上了“騙人”的標簽。那么，免疫療法究竟是什么？用它來治療腫瘤到底靠不靠譜？國內(nèi)外的最新進展怎樣？未來前景如何？筆者就相關(guān)問題采訪了業(yè)內(nèi)的權(quán)威專家——清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長、免疫學(xué)研究所所長董晨教授和百濟神州生物技術(shù)有限公司資深藥物研發(fā)科學(xué)家李康博士，嘗試客觀呈現(xiàn)免疫療法的全貌。

理解免疫療法，首先要弄清楚什么是免疫系統(tǒng)。人體的免疫系統(tǒng)主要由免疫器官(骨髓、脾臟、淋巴結(jié)、扁桃體等)、免疫細胞(淋巴細胞、單核吞噬細胞、血小板等)以及免疫分子(補體、免疫球蛋白、干擾素、白細胞介素等)組成。免疫系統(tǒng)是人體最重要的“保衛(wèi)系統(tǒng)”，能夠識別和清除外來入侵的病原體、體內(nèi)發(fā)生突變的腫瘤細胞、衰老細胞和死亡細胞，并保持自身的穩(wěn)定。

免疫系統(tǒng)能夠抵御多種疾病，在面對腫瘤時卻往往顯得無能為力，這是為什么呢？

專家介紹，癌癥源自一個細胞。從一個正常細胞轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€腫瘤細胞要經(jīng)過一個多階段過程，通常是從癌前病變發(fā)展為惡性腫瘤。免疫系統(tǒng)為什么會對腫瘤細胞“網(wǎng)開一面”呢？這是因為腫瘤細胞也多來源于人體自身，免疫系統(tǒng)經(jīng)常誤認為它們是“自己人”，而不會主動展開攻擊。此外，腫瘤細胞還會想方設(shè)法地逃避“監(jiān)視”。比如，為防止“誤傷”體內(nèi)的正常細胞，免疫系統(tǒng)自備了一套“剎車系統(tǒng)”，“狡猾”的腫瘤細胞就會悄悄地踩下這個“剎車”，麻痹免疫系統(tǒng)。

免疫療法，就是通過多種手段，調(diào)節(jié)、激活人體的免疫系統(tǒng)來治療疾病的一類方法，治療腫瘤是免疫療法最主要的應(yīng)用領(lǐng)域。

世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)表明，全球每年有880萬人死于癌癥，并呈迅猛增長態(tài)勢，全球的科學(xué)家們也在致力于各種抗癌療法的研究。近年來，免疫療法已成為腫瘤治療領(lǐng)域的焦點，一系列突破性的成果相繼出現(xiàn)。2013年美國《科學(xué)》雜志把腫瘤免疫治療選為當年最大的科學(xué)突破，2015年又將腫瘤免疫聯(lián)合治療列為最值得關(guān)注的四項科學(xué)進展之一。

那么，免疫療法具體是如何工作的？起到了什么作用？

“‘狡猾’的腫瘤細胞靠‘偽裝’自己和抑制免疫系統(tǒng)蒙混過關(guān)。與之相對應(yīng)，免疫療法從這兩個方面入手來對付腫瘤。”董晨說，免疫療法一是把腫瘤細胞的特征“告訴”免疫細胞，讓免疫系統(tǒng)識別、殺傷它們，二是阻止腫瘤細胞給免疫系統(tǒng)“踩剎車”，解除它們的抑制功能。前者的典型應(yīng)用是CAR—T(嵌合抗原受體T細胞)療法，后者的代表是免疫檢查點抑制劑，如PD—1(程序性細胞死亡1)抗體藥物。

在免疫系統(tǒng)中，T淋巴細胞是對抗腫瘤的“主力軍”。早期研究發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)內(nèi)的一種有效成分白細胞介素2能夠促進T細胞的生長，通過T細胞增殖來對抗腫瘤。后來，研究人員設(shè)想：為何不直接在體外培養(yǎng)免疫細胞，再將它們輸回到體內(nèi)去消滅腫瘤細胞呢？于是免疫細胞過繼回輸技術(shù)應(yīng)運而生。從LAK(淋巴因子激活的殺傷細胞)療法、CIK(細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞)療法、過繼性T細胞療法到最新的CAR—T細胞療法都屬于這一類技術(shù)。

但是，早期的LAK細胞療法和CIK細胞療法沒能解決的一個重要問題是，如何讓這些“外援”免疫細胞識別出腫瘤細胞？CAR—T療法針對這一問題，在免疫細胞體外培養(yǎng)的過程中，用基因改造的辦法，讓T細胞表達一些特異的腫瘤抗原受體，這就相當于把腫瘤的特征“告訴”了T細胞，給T細胞裝上了“導(dǎo)航儀”，幫助它們找到腫瘤細胞。

用更通俗的話來解釋，可以把CAR—T療法比作給人體注射癌癥疫苗。在體外大量增殖后，這些經(jīng)過改造的T細胞就會被注射回患者體內(nèi)，進而對表達這些抗原的癌細胞進行攻擊?！澳[瘤組織里的T細胞很多是針對腫瘤的。這些T細胞被回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，有比較好的治療效果。”董晨說，“現(xiàn)在這個技術(shù)方興未艾，在白血病治療中有顯著療效?！?/p>

2015年，當時僅1歲的英國女嬰蕾拉·理查茲接受了CAR—T細胞治療。她患有十分嚴重的白血病，在其他治療方式均告失敗后，醫(yī)生給她注射了5000萬個經(jīng)過基因改造的T細胞，用以追蹤和殺死她體內(nèi)的癌細胞。最終，蕾拉的白血病“消失”了。雖然斷定蕾拉被完全治愈為時尚早，但醫(yī)生認為，她的康復(fù)本身就是一個奇跡。在另外一項由美國安德森癌癥中心組織的研究中，采用過繼性T細胞療法后，50%以上的黑色素瘤病人有治療反應(yīng)。

當然，目前對于CAR—T細胞療法不能過于樂觀，還有很長的路要走。這一療法能否取得大幅進步有兩個關(guān)鍵點，一是要突破幾十年未找到腫瘤特異性靶標的難題，二是提高安全性、控制免疫過激反應(yīng)。

免疫療法的第二個典型應(yīng)用，就是阻止腫瘤細胞給免疫系統(tǒng)“踩剎車”，通過免疫檢查點抑制劑來實現(xiàn)，代表藥物是PD—1(程序性細胞死亡1)抗體藥物。目前美國食品藥品管理局已正式批準數(shù)種PD—1單抗用于治療出現(xiàn)抗藥性和惡性轉(zhuǎn)移的三種晚期腫瘤：黑色素瘤、非小細胞肺癌(約占肺癌的80%)和腎癌。

如何理解免疫細胞的“剎車系統(tǒng)”？專家解釋，免疫系統(tǒng)中的CD8 T細胞的重要功能是識別那些對身體可能有害的細胞。但是它在開始和攻擊的過程中始終反復(fù)進行著復(fù)雜的程序性“確認”，以確保殺死的細胞是癌細胞而不是健康細胞。簡言之，處于激活態(tài)的CD8 T細胞同時也表達一組能接收外界信號、進行自我抑制的蛋白質(zhì)分子，免疫學(xué)家將這類蛋白分子取名為“免疫檢查點抑制受體”。

“PD—1正是目前已知最重要的一種免疫檢查點抑制受體?！崩羁嫡f。PD—1單抗是針對PD—1的生物蛋白類藥物。它能特異結(jié)合PD—1受體，阻斷其接收來自PD—L1 (程序性細胞死亡受體—配體1)的信號。李康說：“一個CD8 T細胞可連續(xù)殺死數(shù)個癌細胞。部分具有記憶功能的CD8 T細胞可長期存活，再次遇到癌細胞，又可以馬上進入激活狀態(tài)?！?/p>

用PD—1抗體治療黑色素瘤，最廣為人知的案例莫過于對美國前總統(tǒng)吉米·卡特的治療。在對卡特腦部的四處腫瘤病灶進行放射治療并切除10%肝臟組織、去除肝部病灶以后，醫(yī)生用PD—1抗體藥繼續(xù)進行免疫治療。2016年3月，醫(yī)療組宣布其身上已不再能找到癌細胞。

李康認為，PD—1單抗已在上述三種晚期惡性腫瘤的治療中占據(jù)了主要地位。預(yù)計隨著PD—1單抗在臨床試驗中進一步的擴展和推進，將會應(yīng)用到更多的瘤種治療上。

值得關(guān)注的還有抗體聯(lián)用的“組合拳”。免疫檢查點抑制劑中，早先發(fā)現(xiàn)的CTLA4(細胞毒性T細胞抗原4)抗體也有類似的功能?！癈TLA4和PD—1抗體聯(lián)用，在黑色素瘤治療反應(yīng)和多年存活率方面，均遠遠好于單一抗體?！倍空f。

但專家同時表示，“是藥三分毒”，PD—1單抗藥的毒副作用包括肺炎、腸炎、甲狀腺功能異常等。

“免疫療法目前存在一些爭議，主要在于一些人把概念搞錯了?！倍拷榻B，魏則西事件中使用的DC—CIK療法是早期免疫療法的一種，因為臨床試驗的效果不夠好，在國外并沒有大規(guī)模推廣。“把DC—CIK療法等同于免疫療法，既不準確，也是不負責任的?！睂＜艺J為，不能一葉障目，因為DC—CIK療法效果不佳而否定整個免疫療法。

“免疫療法已經(jīng)看到了曙光。”董晨表示，“在一些黑色素瘤和淋巴癌患者身上，免疫療法已經(jīng)展現(xiàn)出了良好的效果，而且像接種疫苗一樣，能夠產(chǎn)生終身保護的機制。免疫療法可能是未來人類戰(zhàn)勝腫瘤的一個重要武器?！?/p>

董晨認為，免疫療法可能是未來人類戰(zhàn)勝腫瘤的一個重要武器，但也面臨著幾個方面的挑戰(zhàn)：一是擴大治療的范圍。目前細胞療法只對特定的幾種癌癥如淋巴癌、血液癌有效，對實體瘤效果不佳。而PD—1療法雖然得到了概念上的驗證，但是如何提高效果，使受益的人群擴大，仍需進一步研究。二是如何降低免疫療法的“毒性”，提高患者的生活質(zhì)量。一些治療技術(shù)的副作用仍然較大，如CTLA4一類的阻抗劑，副作用仍然很強。三是免疫療法的研究還需要一個過程。

“實際上，免疫系統(tǒng)的‘剎車’很多，細胞內(nèi)細胞外都有，不同免疫細胞之間也有互相調(diào)控的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，怎么去找到新的突破口，還有很長的路要走?！倍空f。

治腫瘤，一個繞不開的“坎”就是臨床研究。“說到底，還要到臨床去驗證?！倍空J為，“就國內(nèi)來講，臨床研究還比較薄弱?！焙芏啻蟮乃帍S之所以不愿意到國內(nèi)來做臨床試驗，一方面在于國內(nèi)缺少規(guī)范的臨床試驗基地，更重要的原因是缺少掌握新的知識和療法、既能做科研又能看病的“醫(yī)師科學(xué)家”。董晨認為，新的療法需要相對完備的臨床試驗方案，對可能的副作用也需要預(yù)估和預(yù)防，必須建立在科學(xué)根底之上。

“科學(xué)根底的另一個方面是基礎(chǔ)研究。尤其是通過患者樣本所進行的基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化研究?！倍空f，“需要把幾個方面結(jié)合起來，免疫療法也是一個系統(tǒng)工程，除了要扎扎實實地做好研究工作，也離不開社會各界的努力?！?/p>

目前，免疫療法作為手術(shù)、放療和化療之后的“第四種療法”，已經(jīng)得到了一定的認可。有專家提出，隨著免疫療法展現(xiàn)出良好的效果，可能不再僅僅將其作為補充治療的方法，一些患者的治療介入時機可以適當提前，多種治療方法也應(yīng)該融合。隨著人們對腫瘤的了解越來越深，以基因測序為代表的精準醫(yī)療手段也將促進免疫療法的發(fā)展。

李康認為，人類對自身免疫系統(tǒng)和腫瘤免疫治療的理解至今仍只是冰山一角，離全面了解免疫系統(tǒng)，正確使用腫瘤免疫治療藥物和方法尚有漫漫長路。在日常生活中，注意維護身體機能，保持免疫系統(tǒng)處于最佳狀態(tài)，是腫瘤免疫治療的重要基礎(chǔ)。谷業(yè)凱

免疫療法是什么

免疫療法如何工作

有爭議

主要在于一些人把概念搞錯了

免疫療法還需跨過幾道坎

鏈接

癌癥藥物簡史

1940s~1980s

1940年后，治療癌癥藥物研究開始。美國食品藥品管理局批準了第一個化療藥物，從此開始化療藥物持續(xù)30多年的黃金時期，很多效果較好的化療藥物被發(fā)現(xiàn)。

1980s~1990s

隨著分子生物學(xué)革命，靶點藥物開始成為當時的寵兒，也進入了一個黃金時期，一直持續(xù)至今。但是，化療藥物和靶點藥物的治療特定相似。攻擊的細胞都是癌細胞，目的就是要用最短的時間，在最大程度上將癌細胞殺死。

不同之處在于化療藥物不是很精準，會造成很大副作用，靶點藥物的精準度相對要高一些。但與此同時，人們發(fā)現(xiàn)很多癌癥仍然對藥物有抗性，比例為60%~70%。

從20世紀八九十年代開始，有大量從事免疫研究的醫(yī)生和科研人員，開始研究是否可以通過調(diào)動人的免疫系統(tǒng)來消滅癌細胞。

21世紀

2011年，美國食品藥品管理局批準了第一個免疫療法藥物，近幾年陸續(xù)又有多種PD—1抗體藥物獲得批準，適用范圍也在擴大。

人類正在進入腫瘤治療的轉(zhuǎn)變期，過去的藥物都是直接攻擊癌細胞，但是現(xiàn)在的腫瘤免疫藥物則是通過調(diào)動免疫細胞，讓免疫細胞起來“干活”，然后再把癌細胞消滅掉。